Брилинта таблетки покрытые пленочной оболочкой 90 мг блистер №56

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТС B01A C24.

Клинические свойства.

Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST или инфарктом миокарда с повышением сегмента ST); в том числе у пациентов, которым проводили медикаментозное лечение, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аорто-коронарное шунтирование (АКШ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Активное патологическое кровотечение.

Наличие в анамнезе внутричерепного кровотечения.

Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность.

Сопутствующее применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст.

Способ применения

Препарат предназначен для перорального применения. Бриллинта можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку(-и) целиком, таблетки (90 мг и 2 x 90 мг) можно измельчить в порошок, смешать в половине стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (Ch8 или более). После ввода смеси важно очистить назогастральный зонд с помощью воды.

Дозировка

Лечение препаратом Бриллинта следует начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг дважды в сутки.

Пациенты, принимающие Бриллинту, должны ежедневно принимать АСУ, если нет особых противопоказаний. После начальной дозы АСК Брилинт следует применять с поддерживающей дозой АСК 75-150 мг.

Не превышать максимальной дневной дозы 180 мг.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет до 12 месяцев, если нет клинических показаний до прекращения применения Бриллинты. Опыт применения препарата более 12 месяцев ограничен.

У пациентов с острым коронарным синдромом (ГКС) преждевременное прекращение любой антитромбоцитарной терапии, включая препарат Брилинт, может привести к росту риска сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Также следует избегать пропусков приема препарата. Пациент, пропустивший прием одной дозы Бриллинты, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующую дозу) в назначенное время.

Пациентов, принимающих клопидогрел, при необходимости можно переводить непосредственно на прием препарата Бриллинта. Перевод из празугрела на Бриллинту не изучался.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется. Данных по применению препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, нет, поэтому таким пациентам Брилинт принимать не рекомендуют.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью не требуется. Применение Бриллинты у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось; поэтому применение препарата таким пациентам противопоказано.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов были одышка, появление синяков и носовое кровотечение; эти реакции случались с более высокой частотой, чем в группе клопидогрела.

Далее приведены побочные реакции, обнаруженные в ходе исследований препарата Бриллинта.

Побочные реакции распределены по частоте и классам систем органов. По частоте явления распределены следующим образом: очень частые (

≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1 /10000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).

a Гиперурикемия, повышенный уровень мочевой кислоты в крови.

b Церебральное кровотечение, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт.

c Диспное, диспное при погрузке, диспное в состоянии покоя, ночное диспное.

d Желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кишечное кровотечение, молотая, скрытая кровь.

e Кровотечение из язвы ЖКТ, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, кровотечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

f Подкожное гематома, кожное кровотечение, подкожное кровотечение, петехии.

g Контузия, гематома, экхимоз, повышенная склонность к синякам, травматическая гематома.

h Гематурия, наличие крови в моче, кровотечение из мочевыводящих путей.

i Кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте пункции, кровотечение в месте установки катетера.

Кровотечения

В ходе клинического исследования по частоте больших фатальных/угрожающих жизни кровотечений Бриллинта не отличалась от клопидогрела.

Особая группа риска по возрасту, полу, весу, расе, сопутствующим состояниям, сопутствующей терапии и медицинскому анамнезу для любого подтипа кровотечения не выделена.

У пациентов, которым было проведено АКШ, частота фатальных кровотечений, связанных с АКШ, в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом была сходной.

Частота больших фатальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ или процедурами, у пациентов групп тикагрелора и клопидогрела не отличалась, но по классификации ТИМИ большие и большие + малые кровотечения по классификации ТИМИ были более распространены в группе тикагрелора.

Внутричерепные, не связанные с процедурами кровотечения, встречались чаще в группе тикагрелора (0,3%) по сравнению с группой клопидогрела (0,2%). Разницы в общем количестве роковых кровотечений не было.

Диспное

Пациенты, принимавшие Бриллинту, сообщали о диспноэ, ощущении одышки. Такая побочная реакция как диспное (диспное, диспноэ в состоянии покоя, диспноэ при нагрузке, пароксизмальное ночное диспное и ночное диспное) в сумме была сообщена для 13,8% пациентов, лечившихся тикагрелором, и для 7,8% пациентов, лечившихся клопидо. . У 2,2% пациентов, получавших тикагрелор, и до 0,6% пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали, что возникновение диспноэ имеет причинную связь с лечением в исследовании PLATO; некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% для тикагрелора; 0,02% для клопидогрела). Большинство замеченных проявлений диспноэ по интенсивности были слабыми или умеренными, в большинстве случаев сообщалось о разовых приступах, имевших место вскоре после начала лечения. Одышка часто проходила без отмены терапии.

По сравнению с клопидогрелем, пациенты с астмой/ХОБЛ, лечащиеся тикагрелором, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев диспноэ (3,29% в случае лечения тикагрелором по сравнению с 0,53% в случае лечения клопидогрелем) и серьезных случаев диспноэ (0 ,38% и 0,00% соответственно. В абсолютном выражении этот риск был выше, чем во всей популяции исследования PLATO. Тикагрелор должен применяться с осторожностью у пациентов с астмой/ХОБЛ.

Около 30% эпизодов диспноэ были решены в течение 7 дней. Исследование PLATO включало пациентов с начальной застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или астмой – эти пациенты, а также пациенты старшего возраста имели большую склонность к сообщениям о диспноэ. 0,9% пациентов, принимавших Бриллинту, прекратили применение исследуемого средства в связи с диспноэ, по сравнению с 0,1%, принимавших клопидогрель.

Диспное не связано с развитием новой или ухудшением имеющейся болезни сердца или легких. Бриллинта не влияет на результаты исследований легочной функции.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня креатинина: в исследовании PLATO концентрация креатинина сыворотки крови повысилась на более чем 30% у 25,5% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 21,3% пациентов, получавших клопидогрель, и на более чем 50% у 8, 3% пациентов, лечившихся тикагрелором, по сравнению с 6,7%, лечившихся клопидогрелем. Повышение уровня креатинина более чем на 50% было более выраженным у пациентов старше 75 лет (13,6% пациентов, получавших тикагрелор, и 8,8% пациентов, получавших клопидогрель), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на начальной стадии (17 ,8% и 12,5% соответственно) и у пациентов, получающих сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензиновых (11,2% и 7,1% соответственно). В этих подгруппах серьезные нежелательные явления связаны с почечной системой и приведшие к отмене препарата были сходными в исследуемых группах. Почечно связанных нежелательных явлений было сообщено в совокупности 4,9% для тикагрелора и 3,8% для клопидогреля. Однако процент случаев, которые были сообщены пациентами и были определены врачами как имеющие причинную связь с лечением, был подобен и составлял 54 (0,6%) для тикагрелора и 43 (0,5%) для клопидогреля.

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты сыворотки крови повысилась больше верхнего предела нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрель. Средняя концентрация мочевой кислоты сыворотки крови повысилась примерно на 15% для тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% для клопидогреля. После лечения рост концентрации остановился, уменьшился примерно на 7% для тикагрелора, в то время как для клопидогреля уменьшение не наблюдалось. О гипериурикемии как нежелательном явлении было сообщено 0,5% для тикагрелора и 0,2% для клопидогреля. Среди этих нежелательных явлений 0,05% для тикагрелора и 0,02% для клопидогреля были определены исследователями как имеющие причинную связь с лечением. Подагрический артрит был поставлен в известность 0,2% для тикагрелора и 0,1% для клопидогреля; ни одно из этих сообщений о нежелательных явлениях не было оценено исследователями как имеющее причинную связь с лечением.

Постмаркетинговый опыт применения:

Нижеследующие побочные реакции были зафиксированы во время постмаркетингового применения БРИЛИНТЫ. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно от популяции неизвестной численности, не всегда есть возможность достоверно оценить их частоту:

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангиневротический отек.

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозировках до 900 мг. В ходе исследования с разовыми нарастающими дозами была обнаружена дозолимитированная желудочно-кишечная токсичность. К клинически значимым нежелательным реакциям, которые могут возникнуть при передозировке, относятся диспноэ и случаи асистолии желудочков.

В случае передозировки необходимо следить за возможными нежелательными реакциями и рассмотреть возможность мониторинга ЭКГ.

На сегодняшний день антидот для Бриллинты неизвестен. Не ожидается, что препарат будет выводиться с помощью диализа. При лечении последствий передозировки следует прибегнуть к стандартам медицинской практики. Ожидаемое последствие чрезмерной дозировки Брилинты – это удлиненная продолжительность риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. В случае кровотечения необходимо принять поддерживающие меры.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции во избежание беременности в период лечения Брилинтой.

Беременность

Данные по применению тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или слишком ограничены.

Противопоказано применять Бриллинт в период беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют о проникновении тикагрелора и его активных метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключать риск ребенка.

При принятии решения о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения Брилинты следует учесть пользу/риск матери и ребенка.

Эффективность и безопасность применения Бриллинты для лечения детей по данным показаниям не определены. Применение противопоказано.

Риск кровотечения

При наличии клинических показаний Брилинт следует с осторожностью применять следующим пациентам:

· пациентов со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами, недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Бриллинты противопоказаны пациентам с патологическим активным кровотечением, с внутричерепным кровотечением в анамнезе и пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;

· пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, способны повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства) в течение 24 часов после применения Бриллинты.

Нет данных о пользе переливания тромбоцитарной массы с гемостатическими целями при применении Бриллинты; циркулирующий препарат может ингибировать перелитые тромбоциты. Поскольку при одновременном приеме Бриллинты и десмопрессина время кровотечения методом шаблона не уменьшалось, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения.

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Бриллинты можно восстановить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролирована.

Хирургическое вмешательство

До назначения любых плановых операций и перед применением нового лекарственного средства необходимо посоветовать пациентам, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим Бриллинту.

В исследовании PLATO у пациентов с АКШ, получавших Бриллинту, случаев кровотечения по сравнению с клопидогрелем было больше при прекращении терапии менее чем за 1 сутки до операции, риск крупных кровотечений значительно не отличался в случае прекращения терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства. . Если у пациента запланирована операция и антиагрегантный эффект нежелателен, то применение Бриллинты следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском брадикардии

В связи с ограниченным клиническим опытом Брилинта следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском брадикардии (например, пациентам без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией).

Кроме этого, осторожности необходимо соблюдать, применяя Брилинт одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию.

По данным Холтеровского мониторирования, в ходе клинического исследования эпизоды асистолии желудочков продолжительностью > 3 секунд в течение острой фазы кортикостероидов регистрировались в группе тикагрелора чаще, чем в группе клопидогрела, и наблюдались больше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей; однако через один месяц разницы между группами тикагрелора и клопидогрела замечено не было. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или установления кардиостимулятора), обусловленных таким несовпадением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

У пациентов с астмой/ХОБЛ, принимающих тикагрелор, может быть больше риск слабой и тяжелой одышки. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с астмой и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм явления не выяснен. Если пациент сообщает о новой, более длительной или тяжелой одышке, ее следует исследовать в полном объеме и в случае непереносимости препарата терапию тикагрелором необходимо прекратить.

Во время лечения Брилинтой нужно проверить функцию почек (определять уровень креатинина) через один месяц терапии и в дальнейшем согласно общепринятой медицинской практике, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с умеренной/тяжелой почечной недостаточностью и одновременно применяющим блокаторы. II.

Следует соблюдать осторожность при назначении тикагрелора пациентам, имеющим в анамнезе гиперурикемию или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Сопутствующее применение Бриллинты и высоких поддерживающих доз АСК (300 мг) не рекомендуется.

Одновременное применение Бриллинты с мощными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (CYP3A4) (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано. Одновременное применение может привести к существенному увеличению плазменной концентрации Бриллинты.

Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом) не рекомендуется, поскольку оно может привести к уменьшению плазменной концентрации и эффективности тикагрелора.

Одновременное применение Бриллинты и субстратов цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (в частности с цизапридом и алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличить плазменную концентрацию этих лекарственных средств. Не рекомендуется применять Брилинт одновременно с симвастатином или ловастатином в дозах, превышающих 40 мг.

При одновременном применении брилинтов и дигоксина рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Нет данных об одновременном применении Бриллинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут увеличивать плазменную концентрацию тикагрелора. Если одновременного применения избежать невозможно, следует соблюдать осторожность.

Исследования способности Бриллинты влиять на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с механизмами не проводили. Не ожидается влияние Бриллинты на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Тикагрелор предпочтительно является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может повышать плазменную концентрацию субстратов Р-гликопротеина.

Воздействие других лекарственных средств на Брилинту

Медицинские лекарственные средства CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать подобное влияние, и поэтому их одновременное применение с Бриллинтой противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором повышало Cmax тикагрелора на 69%, а AUC – в 2,7 раза и снижало Cmax активного метаболита на 38%, AUC оставалась неизменной. Нет влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут иметь подобное влияние, поэтому могут применяться одновременно с Бриллинтой.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита была неизменной, а AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут уменьшать плазменную концентрацию Бриллинты. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снижать плазменную концентрацию и эффективность тикагрелора.

Другие

Клинические исследования фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не изменяет фармакокинетики тикагрелора или активного метаболита или АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, изменяющие гемостаз, следует с осторожностью применять в сочетании с Брилинтой.

Нет данных о сопутствующем применении Бриллинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут увеличивать плазменную концентрацию тикагрелора. По клиническим показаниям одновременно препараты следует применять с осторожностью.

Лекарственные средства, метаболизируемые цитохромом CYP3A4

Симвастатин

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81%, а AUC – на 56% и увеличивает Cmax симвастатиновой кислоты на 64%, AUC – на 52%, а у некоторых пациентов – в 2-3 раза. Сопутствующее применение тикагрелора с симвастатином в дозах, превышающих 40 мг/сут, может привести к нежелательным реакциям на симвастатин, которые следует сопоставить с возможной пользой. Не наблюдалось влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора. Бриллинта может иметь подобное влияние на ловастатин. Не рекомендуется одновременное применение Бриллинты и симвастатина или ловастатина в дозах, превышающих 40 мг.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное повышение AUC и Cmax было отмечено всеми метаболитами аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

Нельзя исключать подобное влияние на другие статины, метаболизируемые CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.

Тикагрелор – это слабый CYP3A4 ингибитор. Одновременное применение Бриллинты и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (т.е. цизапридом или алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать плазменную концентрацию этих лекарственных средств.

Метаболизируемые лекарственные средства CYP2C9

Одновременное применение Бриллинты с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он изменит CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение Бриллинты и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает плазменную концентрацию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не изменяет фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при применении левоноргестрела и этинилэстрадиола одновременно с Бриллинтой.

Субстраты Р-гликопротеина (в том числе дигоксин, циклоспорин)

Одновременное применение Бриллинты увеличивает Cmax дигоксина на 75%, а AUC на 28%. В среднем минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелора, а у некоторых пациентов максимальное увеличение достигало 2 раз. При наличии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активных метаболитов не изменялись. Поэтому при применении Р-гликопротеинзависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин или циклоспорин, одновременно с Брилинтой рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Другая сопутствующая терапия

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку отмечались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять Брилинт одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. В ходе исследования не было замечено клинически значимых нежелательных реакций после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).

В ходе исследования Брилинт часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина II в течение длительного времени, как того нуждались сопутствующие состояния пациентов. Также в течение непродолжительного времени одновременно применяли гепарин, низкомолекулярный гепарин и ингибиторы GpIIb/IIIa в/в. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия тикагрелора с этими лекарственными средствами замечено не было.

Одновременное применение Бриллинты с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не изменяло активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АЧЗ) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия следует с осторожностью применять Брилинт одновременно с препаратами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) следует с осторожностью применять СИОС с Брилинтой, так как это может повысить риск кровотечения.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилінта містить тикагрелор, що належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП), який є пероральним, прямої дії, селективним і зворотно зв'язуючим антагоністом рецепторів P2Y12, який запобігає аденозиндифосфат (АДФ)-опосередкованій, P2Y12-залежній активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ с рецепторами, но взаимодействуя с рецепторами P2Y12, предотвращает АДФ-индуцированную передачу сигнала. Поскольку тромбоциты принимают участие в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых явлений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор также увеличивает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя активность уравновешивающего нуклеозидного транспортера подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор, как было зарегистрировано, усиливает следующие аденозин-индуцированные эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (измеряется путем увеличения кровотока в коронарных сосудах у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбо (цельной крови человека в условиях in vitro) и одышку. Тем не менее, связь между наблюдаемым увеличением уровней аденозина и клиническими результатами (например: заболеваемость-смертность) четко не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании PLATO принимали участие 18 624 пациента, у которых за последние 24 часа были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без повышения или с повышением сегмента ST и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ, АКШ.

На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора по 90 мг дважды в сутки более эффективно, чем клопидогрела в дозе 75 мг ежедневно в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, состоявшей из сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта, за счет разницы показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали дозу нагрузки 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ – возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска на 1,9% в год и относительного риска на 16%. Применение тикагрелора вместо клопидогрела у 54 пациентов с ОКС позволит предотвратить 1 атеротромботическое событие; применение тикагрелора 91 пациенту позволит предотвратить 1 сердечно-сосудистую смерть.

Лечение Брилинтой уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.

Выявленные преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависят от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, потому что общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности Бриллинты по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями обильных кровотечений в течение 12 месяцев после ОКС.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер и плазменная концентрация тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро, медиана tmax составляет примерно 1,5 часа. Образование основного активного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX происходит быстро, медиана tmax составляет примерно 2,5 часа. После перорального применения 90 мг тикагрелора натощак Cmax равен 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и тикагрелора для Cmax составляет 0,28, для AUC – 0,42.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора по оценкам составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводит к росту AUC тикагрелора на 21% и снижению Cmax активного метаболита на 22%, но не влияет на Cmax тикагрелора или на AUC активного метаболита. Клиническая значимость этих изменений невелика, поэтому тикагрелор можно применять независимо от еды. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами Р-гликопротеина.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае их перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнимую с целыми таблетками биологическую доступность в отношении AUC и Cmax для тикагрелора и активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после введения дозы) измельченных и смешанных в воде таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в последующем (через 2-48 часов).

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит значительно связываются с протеинами плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация

Основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, является CYP3A4. Их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до подавления.

Главным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также проявляющий активность, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет 30-40% экспозиции тикагрелора.

Вывод

Первичным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале, 26,5% в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляет менее 1% дозы. Основным путем выведения активного метаболита наиболее вероятно является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составил примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) с ГКС плазменные концентрации тикагрелора и активного метаболита были выше (приблизительно на 25% выше Cmax и AUC), чем у пациентов более молодого возраста. Разница не считается клинически значимой.

Пол

У женщин плазменные концентрации тикагрелора и активного метаболита были выше, чем у мужчин. Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность

Плазменные концентрации тикагрелора и его активного метаболита были примерно на 20% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Печеночная недостаточность

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых лиц. Применение тикагрелора не исследовалось у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому назначение препарата таким пациентам противопоказано.

Этническое происхождение

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы.

У пациентов, относивших себя к негроидной расе, биодоступность тикагрелора была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии Cmax и AUC тикагрелора у японцев было примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с надписью с одной стороны и гладкие с другой.

3 года.

. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °С.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 1 блистеру или 4 блистеру в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca AB, Швеция.

Местонахождение.

Гертуневеген, 151 85 Содерталье, Швеция/

Gartunavagen, 151 85 Содерталье, Швеция.

Дата последнего просмотра.